Lisa: E2 é unha continuación dun xogo de simulador universitario seguindo a historia De Lisa, unha muller quente, intelixente e orientada á carreira que está lista para facer calquera sacrificio e compromisos. Neste episodio, guiaraa nunha serie de interaccións no mundo real. Necesita créditos extra para o seu diploma final, que se pode acceder a través de pequenos proxectos de prácticas. Explora a cidade buscando oportunidades e cumprir as misións sexuais que lle conceden eses créditos.